1-21 RAR 3414-8863 0000-0002-4926-5654 Лихачев Илья Вячеславович Институт прикладной математики им. М.В.Келдыша РАН ilya_lihachev@mail.ru Likhachev I.V. Keldysh Institute of Applied Mathematics RAS 9864-6449 0000-0001-9224-769X Лахно Виктор Дмитриевич Институт прикладной математики им. М.В.Келдыша РАН lak@impb.ru Lakhno V.D. Keldysh Institute of Applied Mathematics RAS О силовом воздействии на ДНК в модели Пейрарда-Бишопа-Доксуа On the effect of force on DNA in the Peyrard-Bishop-Dauxois model В данной работе представлено численное исследование динамики разрыва двойной спирали ДНК под воздействием внешних сил с использованием модели Пейрарда–Бишопа–Доксуа (ПБД). Модель ПБД представляет ДНК в виде цепочки нелинейно связанных осцилляторов, что позволяет анализировать процессы плавления и механической денатурации. Основное внимание уделено случаям, когда внешняя сила приложена к концевому или центральному сайту молекулы ДНК, моделируя растяжение с постоянной скоростью. Рассчитана критическая сила, необходимая для разрыва водородных связей, которая зависит от точки приложения силы. Установлено, что процесс денатурации происходит ступенчато, с характерными пиками на графиках зависимости силы от времени. Также изучено явление гистерезиса при периодическом воздействии внешних сил, что важно для понимания потерь энергии и нагрева системы. This paper presents a numerical study of the dynamics of DNA double helix breakage under the influence of external forces using the Peyrard–Bishop–Dauxois (PBD) model. The PBD model represents DNA as a chain of nonlinearly coupled oscillators, which makes it possible to analyze the processes of melting and mechanical denaturation. The main focus is on cases where an external force is applied to the terminal or central site of a DNA molecule, simulating stretching at a constant rate. The critical force required to break hydrogen bonds, which depends on the point of application of the force, is calculated. It is found that the denaturation process occurs stepwise, with characteristic peaks in the force-time graphs. The phenomenon of hysteresis under periodic exposure to external forces is also studied, which is important for understanding energy losses and heating of the system. 1. Введение ДНК является одной из ключевых молекул жизни, обеспечивающей хранение и передачу генетической информации. Однако её структура не статична: молекула ДНК подвергается различным механическим и тепловым воздействиям, что может приводить к её локальной или глобальной денатурации. Изучение процессов разрыва водородных связей в двойной спирали под влиянием внешних сил важно для понимания биологических механизмов, таких как репликация и транскрипция, а также для разработки нанотехнологических применений [1–9]. Одним из подходов к моделированию динамики ДНК является модель Пейрарда–Бишопа–Доксуа (ПБД) [10,11], которая упрощает представление структуры ДНК, рассматривая последовательность пар нуклеотидов как одномерную цепочку нелинейно связанных осцилляторов, где каждая пара оснований моделируется как точечная масса, взаимодействующая с соседними парами через потенциал, учитывающий водородные связи и стэкинг-взаимодействия. Данная модель позволяет эффективно анализировать процессы плавления и механической денатурации ДНК в различных внешних условиях [12–14] . В настоящей работе исследуется поведение ДНК при низких температурах под действием внешних сил, направленных на поперечное растяжение цепи. Наши результаты углубляют понимание механического поведения двойной спирали ДНК, предлагая молекулярно-динамические подходы, основанные на использовании столкновительного термостата Балабаева–Лемака [15–17] (см. Приложение А), непосредственно применимые в биофизических исследованиях, а также в развивающихся областях ДНК-нанотехнологий и устройств на основе наноструктур. Исследование проводится при температурах, близких к T = 0 K. В отличие от работ [18–20], посвященных динамике пузырей, рассматриваемое нами состояние можно считать квазиравновесным с практически отсутствующим тепловым движением из-за низкой скорости растяжения. Рассмотрению конечных температур планируется посвятить отдельную статью. В данной работе используется прямое одномерное моделирование молекулярной динамики. В отличие от работы [21], в которой потенциалы аппроксимировались рядом Тейлора, мы используем исходные выражения для потенциалов. Моделирование молекулярной динамики раскручивания двойной спирали ДНК под действием направленной внешней силы имеет фундаментальное значение для интерпретации и прогнозирования широкого спектра биологических и нанотехнологических процессов, включая работу ДНК-хеликаз при репликации и транскрипции, механическое разделение цепей в экспериментах с одномолекулярными оптическими и магнитными ловушками, а также процесс управляемого вытягивания и распознавания последовательности ДНК в устройствах для нанопорового секвенирования [22–25]. Численное изучение зависимости критической силы разрыва от точки приложения и скорости растяжения [26] позволяет не только количественно описать энергетические барьеры, связанные с разрывом водородных связей и стэкинг-взаимодействий в различных контекстах [27], но и выявить такие ключевые особенности процесса, как ступенчатый характер денатурации и гистерезис при циклическом воздействии силы [28], что непосредственно связано с термодинамической эффективностью молекулярных машин [29] и механической стабильностью ДНК-наноструктур, разрабатываемых для применений в наномедицине и синтетической биологии [30]. Работа организована следующим образом. В разделе 2 описана модель. В разделе 3 проанализированы данные, полученные в вычислительных экспериментах по растяжению ДНК под действием постоянной внешней силы. Раздел 4 отвечает на вопрос о том, является ли процесс растяжения обратимым. Раздел 5 посвящен выводам. 2. Материалы и методы Мы рассматриваем динамику ДНК с использованием модели ПБД. В этой модели после исключения движения центра масс каждая пара нуклеотидов представляется единой точечной массой. Гамильтониан модели ПБД имеет вид [10, 11] , (1) где: , (2) . (3) Мы выбираем общую эффективную массу как M = 300.5 а.е.м.; остальные параметры взяты из работы Кампа и Джансанти: ? = 0.35 ?–1, k = 0.025 эВ/?2, ? = 2.0, DAT = 0.05 eV, ?AT = 4.2 ?–1, DGC = 0.075 эВ, ?GC = 6.9 ?-1 [12]. В этой модели: M представляет собой эффективную массу пары нуклеотидов, Dn и ? – это глубина и обратная ширина потенциальной ямы, описывающей взаимодействие комплементарных нуклеотидов, параметр k соответствует коэффициенту упругости, учитывающей стэкинг-взаимодействия, ? – постоянная затухания этих взаимодействий, ? – безразмерный коэффициент, описывающий кооперативность денатурации в ?-стэке [7]. Суммирование выполняется по всем N парам нуклеотидов. В модели ПБД величина yn отражает относительное смещение нуклеотидов n-й пары из их равновесного положения. В этой модели yn соответствует фактическому удлинению водородных связей в комплементарной паре оснований, умноженному на (см [31]). Первый член в (1) описывает кинетическую энергию колебаний. Второй член – это потенциал Морзе (UMorse), моделирующий водородные связи между нуклеотидами в паре оснований. Третий член соответствует стэкинг-взаимодействию (Ustack) соседних пар оснований [10]. Если действует внешняя сила, гамильтониан ПБД должен включать член: , (4) где F – внешняя сила, вызывающая смещение y на любом сайте цепи. 3. Результаты моделирования Для моделирования воздействия кантилевера на ДНК использовался метод моделирования молекулярной динамики в её одномерном варианте. Потенциал был представлен уравнениями (2) и (3) для интерсайтового и межсайтового взаимодействий. Также была добавлена внешняя сила F = k·?y (где k – жесткость кантилевера, а ?y – удлинение пружины кантилевера). Уравнения движения интегрировались с использованием скоростного алгоритма Верле. Температура поддерживалась с помощью термостата Лемака–Балабаева [15–17] (см. также Приложение А). Движение кантилевера всегда было медленнее, чем динамические процессы разрыва связей в цепи. Кратко опишем результаты моделирования силового воздействия при низких температурах. Существуют различные способы приложения силы к молекуле ДНК. Мы ограничимся рассмотрением двух экспериментальных случаев, в которых внешняя сила F приложена к концевым сайтам молекулы ДНК (рис. 1.2) и к среднему сайту (рис. 1.1), где y – это отклонение от равновесия между парами нуклеотидов в точке приложения силы F. Внешняя сила F, приложенная к молекуле, возникает от пружины, соединяющей терминальный сайт с определённой точечной массой – кантилевером. Кантилевер движется с постоянной скоростью. Если константа жесткости пружины стремится к бесконечности, то терминальный сайт, к которому приложена сила, также будет двигаться с той же постоянной скоростью. 2) Рис. 1. Растяжение ДНК для 1) среднего сайта с силой, обеспечивающей постоянную скорость растяжения, 2) начального сайта. Y — координата сайта, к которому приложена внешняя сила. Для рассматриваемой модели (1) сила F состоит из суммы двух сил: F = FMorse + Fstack, где FMorse – сила Морзе, определяемая вторым членом в правой части формулы (1), Fstack – стэкинг-сила (сила Доксуа), определяемая третьим членом в правой части формулы (1). Если сила приложена к среднему сайту, стэкинг-сила примерно в 2 раза больше, чем сила, приложенная к терминальному сайту, поскольку терминальный сайт имеет только одну соседнюю пару нуклеотидов, в то время как любой нетерминальный сайт имеет две (см. Приложение B). На рис. 2 показаны типичные зависимости как компонент FMorse, Fstack, так и суммарной силы F, действующей на ДНК, от смещения y в точке приложения силы. 1) 2) Рис. 2. Зависимость модуля сил внутрисайтового и межсайтового взаимодействия от координаты при растяжении 1) концевого сайта, 2) серединного сайта при фиксации соседних сайтов. ДНК состоит из 5 AT-пар, ? = 0.35 ?–1, k = 0.025 эВ/?2, ? = 2.0, DAT = 0.05 eV, ?AT = 4.2 ?–1. Y – координата сайта, к которому приложена сила. Здесь представлена зависимость силы от смещения для модели с фиксированным положением остальной части цепи. Это позволяет получить приблизительную оценку для критической силы Fc, приводящей к расстегиванию цепи. На основе графика 2 значение силы в точке максимума для рабочих параметров [12] составляет 187 пН, если растяжение происходит на терминальном сайте, и 209 пН, если растяжение происходит на любом серединном сайте. Типичная зависимость силы от смещения y для незафиксированной цепи показана на рис. 3, где F ? 0 при y ? ?. 1) 2) Рис. 3. Зависимость силы внутрисайтового взаимодействия (пунктирная линия) и межсайтового взаимодействия (сплошная линия) от номера сайта при растяжении цепи из 5 сайтов: 1) для начального сайта, 2) для третьего (серединного) сайта. ДНК состоит из 5 AT-пар, ? = 0.35 ???, k = 0.025 эВ/??, ? = 2.0, DAT = 0.05 эВ, ?AT = 4.2 ???. На рис. 3 показано распределение силы по сайтам цепи из пяти пар оснований для F < Fc при значениях параметров цепи из [12]. Fc – это критическая сила, при которой цепь расстегивается; она совпадает с максимальной силой, прилагаемой кантилевером. Для первого сайта (если этот сайт терминальный – слева) эта сила равна по модулю и противоположна по знаку сумме сил FMorse1 (сила от потенциала Морзе) и Fstack12 (сила межсайтового взаимодействия, действующая со стороны второго сайта): . (5) В свою очередь, F2, действующая на второй сайт, равна F2=FMorze2+Fstack21, где FMorse2 – сила от потенциала Морзе, Fstack21 — сила межсайтового потенциала, действующая со стороны первого и третьего сайтов. Для любого сайта с номером m из внутренней части цепи полная сила будет равна: , 1<m<N. (6) Выбор константы жесткости пружины кантилевера не влияет на максимумы сил Fc, полученные при T = 0 K. Это не так при температурах, отличных от 0 K. В Приложении B показано, что выбор константы жесткости пружины влияет только на динамику ДНК после прохождения каждого пика силы. На рисунках 4 и 5 показаны результаты моделирования раскручивания цепи в двух случаях: когда сила приложена к терминальному сайту цепи (рис. 4) и к центральному сайту (рис. 5). Пилообразные кривые на рисунках 4 и 5 соответствуют последовательному разрыву стэкинг-связей с увеличением y (и, соответственно, с увеличением времени). Почти вертикальные линии на рис. 4 показывают, что процессы разрыва связей происходят очень быстро (порядка нескольких пикосекунд; см. Приложение C). Рис. 4. Растяжение ДНК за первый терминальный сайт с силой, обеспечивающей постоянную скорость движения кантилевера. Суммарный модуль силы F и её компоненты: FMorse – модуль силы от потенциала Морзе, Fstack – модуль силы межсайтового взаимодействия. Слева – зависимость модуля силы (F) от времени. Справа – зависимость модуля силы (F) от координаты первого сайта (Y1) (координаты сайта, в котором происходит растяжение). ДНК состоит из 10 AT-пар, ? = 0.35 ?–1, k = 0.025 эВ/?2, ? = 2.0, DAT = 0.05 эВ, ?AT = 4.2 ?–1. Рис. 5. Растяжение ДНК за центральный сайт с силой, обеспечивающей постоянную скорость движения кантилевера. Суммарный модуль силы F и её компоненты: FMorse – модуль силы от потенциала Морзе, Fstack – модуль силы межсайтового взаимодействия. Слева – зависимость модуля силы (F) от времени. Справа – зависимость модуля силы (F) от координаты среднего сайта (Y) (координаты сайта, в котором происходит растяжение). ДНК состоит из 10 AT-пар, ? = 0.35 ?–1, k = 0.025 эВ/?2, ? = 2.0, DAT = 0.05 эВ, ?AT = 4.2 ?–1. Согласно [26], значение Fc, когда точка приложения силы находится далеко от концов цепи, равно 239.43 пН, а когда сила приложена к терминальному сайту, Fc составит 226.48 пН. Разница в значении составляет 12.95 пН. Расчеты в данной работе показывают, что как на терминальный, так и на средний сайт действует одна сила внутрисайтового потенциала Морзе (168.3 пН) и одна (в случае терминального сайта) сила межсайтового потенциала (18.7 или 19.5 пН, в зависимости от конца ДНК 3' или 5'), либо две силы межсайтового потенциала (18.7 пН + 19.5 пН = 38.2 пН). Таким образом, для терминального сайта получается сила 187 пН в случае 3'-конца и 187.8 пН в случае 5'-конца. Если тянуть за средний сайт, сила составит 206.5 пН. 4. Гистерезис В данном разделе мы рассмотрим вопрос: что произойдет, если воздействовать на систему кантилевером периодически? Будет ли силовая характеристика ДНК на обратном пути точно такой же, как и при растяжении? Рассмотрим квазистатическое периодическое движение кантилевера. Выберем в качестве периода 1 мкс. Предположим, что кантилевер движется полпериода в направлении растяжения ДНК и полпериода в направлении исходного состояния так, чтобы цепь не расстёгивалась. Таким образом, после одного полного периода (или n полных периодов, где n – натуральное число), кантилевер будет находиться в координате Ycant = 0 ?. Тогда зависимость силы от времени и от координаты будет выглядеть следующим образом: Рис. 6. Явление гистерезиса при действии периодической силы от кантилевера: зависимость модуля силы от координаты первого сайта. В этом случае интеграл силы вдоль контура гистерезиса определяет потерю энергии Q цепью ДНК за один цикл гистерезиса: . (7) Для оценки интеграла (7) проводится циклический эксперимент: в течение 1 мкс цепь растягивается на 10 ? с разрывом водородных связей между парами оснований, а затем в течение следующей 1 мкс сжимается. При этом водородные связи возникают вновь. Сила, прилагаемая кантилевером при растяжении молекулы, больше, чем при её сжатии. Под «сжатием» здесь понимается обратное движение кантилевера, а не силовое сжатие. Потери на гистерезис приводят к нагреву цепи, что необходимо учитывать при создании структур для генерации механических колебаний в ДНК. Если Q? – энергия, затраченная кантилевером при растяжении ДНК, а Q? – энергия, полученная кантилевером при его обратном ходе, то Q = Q? – Q?. Соответственно, для используемых нами параметров коэффициент полезного действия (КПД) будет: , . Отметим, что расчет КПД приведен для конкретного случая. Если бы для того же образца был выбран другой период растяжения-сжатия, эффективность могла бы быть иной. 5. Выводы В данной работе проведено численное исследование динамики разрыва двойной спирали ДНК под влиянием внешних сил при низких температурах в рамках модели Пейрарда–Бишопа–Доксуа для значений параметров из [12]. Случай физиологических температур для параметров [12] в условиях термодинамического равновесия рассмотрен в [13]. Мы рассматривали растяжение с постоянной скоростью. Анализ результатов позволил сделать ряд ключевых выводов. Выявлено, что разрыв двойной спирали ДНК происходит ступенчато, причём первые разрывы требуют значительно больших сил, чем последующие. Это связано с особенностями распределения сил между парами нуклеотидов. Установлено, что для параметров Кампа критическая сила, необходимая для инициации разрыва, составляет примерно 210 пН, что согласуется с ранее опубликованными данными. Однако дальнейшее увеличение приложенной силы до 266 пН приводит к лавинообразному процессу денатурации. При приложении силы, обеспечивающей постоянную скорость растяжения, на графике зависимости силы от времени наблюдаются характерные пики, что свидетельствует о последовательном разрыве отдельных участков цепи. Обнаружено, что механизмы денатурации варьируются в зависимости от прикладываемого внешнего воздействия: при постоянной силе наблюдается внезапное удлинение цепи, тогда как при постоянной скорости процесс протекает более равномерно. Медленное движение кантилевера приводит к быстрым динамическим изменениям в цепи. Микросекундное периодическое движение кантилевера приводит к пикосекундной динамике в цепи. Многочисленные примеры воздействия силы на ДНК можно найти в живых клетках, где двуцепочечную ДНК и свёрнутую РНК перемещают и расстёгивают ферменты [32]. Другой пример – расстёгивание ДНК в нанопорах, что важно в установках для секвенирования генома в процессах захвата и протягивания ДНК через нанопоры [23–25, 33]. Таким образом, эксперименты по расстёгиванию в сочетании с теоретическими методами позволили описать резкий переход при расстёгивании и термодинамику мотивов РНК или ДНК-шпилек [34, 35]. Наше молекулярно-динамическое моделирование может лечь в основу описания таких процессов. В частности, мы продемонстрировали, что колебания кантилевера в терагерцовом диапазоне частот будут сопровождаться значительными тепловыми потерями. Рассчитан КПД конкретного цикла растяжения-сжатия ДНК с использованием кантилевера. Результаты работы могут быть полезны для дальнейшего изучения механической стабильности ДНК, а также для разработки методов контролируемой денатурации в биотехнологических и нанотехнологических применениях. 6. Благодарности Авторы благодарят Н.К. Балабаева за ценные замечания в ходе обсуждения работы. Расчёты выполнены на гибридном суперкомпьютере К60, установленном в Суперкомпьютерном центре коллективного пользования ИПМ им. М.В. Келдыша РАН. Приложение A. Столкновительный термостат Лемака–Балабаева Для термостатирования систем в молекулярной динамике, особенно при высоких температурах или в условиях слабой связи с термостатом, эффективно используется столкновительный термостат Лемака–Балабаева [16, 17]. Обзор методов поддержания температуры в канонических ансамблях приведен в [36]. В этом методе тепловое равновесие достигается за счет периодических соударений частиц системы с виртуальными частицами термостата, скорости которых случайным образом выбираются из максвелловского распределения при заданной температуре. Каждая частица системы с определенной вероятностью сталкивается с виртуальной частицей термостата, в результате чего её скорость изменяется по закону упругих соударений. Эти столкновения происходят как стохастический процесс, что позволяет избежать артефактов, присущих детерминистическим термостатам, таких как искажения в распределениях скоростей или энергий. Преимущества термостата Лемака–Балабаева: корректное соблюдение закона распределения Максвелла–Больцмана; стабильность при моделировании неравновесных процессов; возможность локального контроля температуры в выбранной подсистеме. Этот термостат особенно полезен при моделировании систем с летучими компонентами (например, при изучении десорбции, сублимации, испарения и т.п.), где необходимо поддерживать реалистичное поведение частиц на границе между нагретой и холодной областями. Основные параметры ? – частота столкновений (стохастическая интенсивность, ед. с??); ?t – шаг интегрирования по времени; T – заданная температура термостата; m? – масса частицы i; v? – скорость частицы i. Вероятность столкновения Для каждой частицы на каждом временном шаге проверяется, произойдет ли столкновение с термостатом. Вероятность столкновения задается формулой P=1-ex p?(-???t). Если сгенерированное на шаге случайное число r ? [0, 1] удовлетворяет условию r < P, то считается, что столкновение произошло. Правило столкновения В результате столкновения скорость частицы изменяется по закону упругого соударения с частицей термостата, скорость которой берется из распределения Максвелла: ?_i^'=?_i-(2m_T)/(m_i+m_T ) (v_i-v_T ), где: mT – масса виртуальной частицы термостата; vT – скорость частицы термостата, выбираемая случайным образом из распределения Максвелла при температуре T: P(?_T )?exp?(-(m_T v_T^2)/(2k_B T)). То есть после столкновения скорость частицы просто заменяется на новую, выбранную из максвелловского распределения. Роль термостата в моделировании с использованием кантилевера Начальная температура в системе устанавливается равной нулю путем задания нулевых скоростей для всех сайтов. Скорость кантилевера настолько мала, что кинетическая энергия системы близка к нулю. После прохождения пика силы нуклеотид может ускоряться в сторону локального минимума потенциальной энергии, нагревая систему, а также передавая свою кинетическую энергию соседним нуклеотидам, генерируя колебательную волну. Это движение затухает благодаря использованию столкновительного термостата с достаточной вязкостью [15–17]. Время затухания колебаний составляет несколько пикосекунд и зависит от вязкости столкновительного термостата (см. Приложение C). Частицы виртуальной столкновительной среды, имеющие нулевую скорость, поглощают кинетическую энергию нуклеотида, обеспечивая тем самым температуру, близкую к 0 К. Приложение B. Аналитический расчет Энергия, определяемая уравнением (1), имеет два минимума, нижний из которых соответствует меньшим значениям y. По мере увеличения y минимумом с меньшей энергией становится второй. Равновесие в этом случае становится невозможным, и пары нуклеотидов, удерживаемые теперь только стэкинг-силой, начинают раскрываться. Возникает своеобразная волна расстёгивания цепи, при которой каждый раз при открытии следующей пары нуклеотидов происходит скачок силы. При этом зависимость абсолютного значения силы от смещения y описывает барьер для малых y, а далеко от барьера в бесконечной цепи устанавливается стационарное значение силы F(y=?) = 0, если цепь расстёгнута, или F < Fc, если значение силы меньше критического [37]. Влияние жесткости пружины кантилевера Она влияет только на динамику ДНК после прохождения каждого пика силы. Разрыв потенциала Морзе (под влиянием стэкинг-взаимодействия) происходит при определенном значении внешней силы. Эта критическая сила разрыва (Fc) измеряется как произведение константы жесткости пружины кантилевера (k) и её отклонения в момент разрыва (?x), т.е. Fc = k·?x. Критическим является только значение Fc; произведение k·?x влияет лишь на время (или положение кантилевера), в которое происходит разрыв. Расчет силы в точке максимума потенциала Морзе при фиксации соседних сайтов ДНК Максимальная сила, создаваемая потенциалом Морзе: , . Здесь UMorse и FMorse обозначают потенциал Морзе и соответствующую силу на сайте. Внутрисайтовое взаимодействие моделируется потенциалом Морзе. Его минимум находится путем взятия первой производной для получения силы (с обратным знаком), а затем нахождения критической точки этой функции силы путем приравнивания её производной к нулю. Решение дает координату максимума силы. , , . Предположим, что смещение соседнего сайта равно нулю, тогда . Производная потенциала стэкинг-взаимодействия может быть взята либо по координате y?, либо y? двух соседних сайтов. Примечательным (и, возможно, неочевидным) аспектом модели ПБД является то, что силы, полученные из этого потенциала, действуют на первый и второй сайт по-разному. , , . Здесь Ustack и Fstack представляют потенциал и силу межпарного (стэкинг) взаимодействия. Этот результат согласуется с рис. 2 работы [37] как по положению, так и по величине силы. Согласно потенциалу межсайтового взаимодействия, силы, действующие на два соседних сайта, не равны. Рассмотрим формулы Fstack1 и Fstack2. Для сил межсайтового взаимодействия второй член одинаков, но первый член имеет разный знак. Из-за этого эти силы не равны в модели ПБД. Приложение C. Колебания нуклеотидных пар После прохождения пика силы и продолжения работы кантилевера водородные связи между парами нуклеотидов разрываются. Это увеличивает силы межсайтового взаимодействия следующей пары нуклеотидов. Из-за столкновительного термостата в системе возникают затухающие колебания. Чем выше вязкость среды, тем быстрее затухают колебания. На рис. 6 показаны два типа затухающих колебаний: Быстрые – при высокой вязкости виртуальной коллизионной среды (при ? = 100 пс-1). Медленные – при низкой вязкости (при ? = 0.01 пс-1). Рис. 6. Зависимость силы от времени после разрыва водородных связей при высокой вязкости виртуальной столкновительной среды (слева, при ?=100 пс-1) и при низкой вязкости (справа, при ?=0.01 пс-1). 519.62, 51-7, 538.9 ZCHHXC Работа выполнена при поддержке ИПМ им. М.В. Келдыша РАН [FFMN-2025-0024]. одномерная молекулярная динамика управляемая молекулярная динамика ДНК модель Пейрарда–Бишопа–Доксуа (ПБД) one dimension molecular dynamics steered molecular dynamics DNA Peyrard–Bishop–Dauxois (PBD) model Marmur J., Doty P. Determination of the base composition of deoxyribonucleic acid from its thermal denaturation temperature: 1 // Journal of Molecular Biology. 1962. Т. 5, № 1. С. 109–118. Wang M. D., Yin H., Landick R., Gelles J., Block S. M. Stretching DNA with optical tweezers // Biophysical Journal. 1997. Т. 72, № 3. С. 1335–1346. Bustamante C., Smith S. B., Liphardt J., Smith D. Single-molecule studies of DNA mechanics // Current Opinion in Structural Biology. 2000. Т. 10, № 3. С. 279–285. von Hippel P. H., Delagoutte E. A General Model for Nucleic Acid Helicases and Their “Coupling” within Macromolecular Machines // Cell. 2001. Т. 104, № 2. С. 177–190. Seeman N. C. DNA in a material world // Nature. Nature Publishing Group, 2003. Т. 421, № 6921. С. 427–431. Pinheiro A. V., Han D., Shih W. M., Yan H. Challenges and opportunities for structural DNA nanotechnology // Nature Nanotech. Nature Publishing Group, 2011. Т. 6, № 12. С. 763–772. Salerno D., Tempestini A., Mai I., Brogioli D., Ziano R., Cassina V., Mantegazza F. Single-Molecule Study of the DNA Denaturation Phase Transition in the Force-Torsion Space // Phys. Rev. Lett. 2012. Т. 109, № 11. С. 118303. Bergues-Pupo A. E., Bergues J. M., Falo F. Unzipping of DNA under the influence of external fields // Physica A Statistical Mechanics and its Applications. Elsevier, 2014. Т. 396. С. 99–107. Bergues-Pupo A. E., Bergues J. M., Falo F., Fiasconaro A. Thermal and inertial resonances in DNA unzipping // Eur. Phys. J. E. 2015. Т. 38, № 5. С. 41. Dauxois T., Peyrard M., Bishop A. R. Entropy-driven DNA denaturation: 1 // Phys. Rev. E. American Physical Society, 1993. Т. 47, № 1. С. R44–R47. Dauxois T., Peyrard M., Bishop A. R. Dynamics and thermodynamics of a nonlinear model for DNA denaturation: 1 // Phys. Rev. E. American Physical Society, 1993. Т. 47, № 1. С. 684–695. Campa A., Giansanti A. Experimental tests of the Peyrard-Bishop model applied to the melting of very short DNA chains: 3 // Phys. Rev. E. American Physical Society, 1998. Т. 58, № 3. С. 3585–3588. Voulgarakis N. K., Redondo A., Bishop A. R., Rasmussen K. Ø. Probing the Mechanical Unzipping of DNA // Phys. Rev. Lett. American Physical Society, 2006. Т. 96, № 24. С. 248101. Sulaiman A., Zen F. P., Alatas H., Handoko L. T. Dynamics of DNA breathing in the Peyrard–Bishop model with damping and external force // Physica D: Nonlinear Phenomena. 2012. Т. 241, № 19. С. 1640–1647. Balabaev N. K., Lemak A. S. Molecular dynamics of a linear polymer in a hydrodynamic flow: 1 // Russian Journal of Physical Chemistry A. Pleiades Publishing, Ltd., 1995. Т. 69, № 1. Lemak A. S., Balabaev N. K. A comparison between collisional dynamics and brownian dynamics: 4 // Molecular Simulation. Taylor & Francis, 1995. Т. 15, № 4. Lemak A. S., Balabaev N. K. Molecular dynamics simulation of a polymer chain in solution by collisional dynamics method: 15 // Journal of Computational Chemistry. John Wiley & Sons, 1996. Т. 17, № 15. Hillebrand M., Kalosakas G., Skokos Ch., Bishop A. R. Distributions of bubble lifetimes and bubble lengths in DNA // Phys. Rev. E. 2020. Т. 102, № 6. С. 062114. Smith W., Yong C. W., Rodger P. M. DL_POLY: Application to molecular simulation // Molecular Simulation. Taylor & Francis, 2002. Т. 28, № 5. С. 385–471. Hillebrand M., Kalosakas G., Bishop A. R., Skokos Ch. Bubble lifetimes in DNA gene promoters and their mutations affecting transcription // The Journal of Chemical Physics. 2021. Т. 155, № 9. С. 095101. Djine A., Nfor N. O., Deffo G. R., Yamgoué S. B. Higher order investigation on modulated waves in the Peyrard–Bishop–Dauxois DNA model // Chaos, Solitons & Fractals. 2024. Т. 181. С. 114706. Jain M. и др. Nanopore sequencing and assembly of a human genome with ultra-long reads // Nat Biotechnol. 2018. Т. 36, № 4. С. 338–345. Manrao E. A., Derrington I. M., Laszlo A. H., Langford K. W., Hopper M. K., Gillgren N., Pavlenok M., Niederweis M., Gundlach J. H. Reading DNA at single-nucleotide resolution with a mutant MspA nanopore and phi29 DNA polymerase // Nat Biotechnol. 2012. Т. 30, № 4. С. 349–353. Sauer-Budge A. F., Nyamwanda J. A., Lubensky D. K., Branton D. Unzipping Kinetics of Double-Stranded DNA in a Nanopore // Phys. Rev. Lett. American Physical Society, 2003. Т. 90, № 23. С. 238101. Comer J., Dimitrov V., Zhao Q., Timp G., Aksimentiev A. Microscopic mechanics of hairpin DNA translocation through synthetic nanopores // Biophys J. 2009. Т. 96, № 2. С. 593–608. Singh N., Singh Y. Statistical theory of force-induced unzipping of DNA // Eur. Phys. J. E. 2005. Т. 17, № 1. С. 7–19. Bustamante C., Chemla Y. R., Forde N. R., Izhaky D. Mechanical processes in biochemistry // Annu Rev Biochem. 2004. Т. 73. С. 705–748. Liphardt J., Onoa B., Smith S. B., Tinoco I., Bustamante C. Reversible unfolding of single RNA molecules by mechanical force // Science. 2001. Т. 292, № 5517. С. 733–737. Astumian R. D., Bier M. Fluctuation driven ratchets: Molecular motors // Phys. Rev. Lett. 1994. Т. 72, № 11. С. 1766–1769. Hong F., Zhang F., Liu Y., Yan H. DNA Origami: Scaffolds for Creating Higher Order Structures // Chem Rev. 2017. Т. 117, № 20. С. 12584–12640. Santosh M., Maiti P. K. Force induced DNA melting // J Phys Condens Matter. 2009. Т. 21, № 3. С. 034113. Pyle A. M. Translocation and unwinding mechanisms of RNA and DNA helicases // Annu Rev Biophys. 2008. Т. 37. С. 317–336. Jain M. и др. Nanopore sequencing and assembly of a human genome with ultra-long reads // Nat Biotechnol. 2018. Т. 36, № 4. С. 338–345. Gupta A. N., Vincent A., Neupane K., Yu H., Wang F., Woodside M. T. Experimental validation of free-energy-landscape reconstruction from non-equilibrium single-molecule force spectroscopy measurements // Nature Phys. Nature Publishing Group, 2011. Т. 7, № 8. С. 631–634. Dudko O. K., Mathé J., Szabo A., Meller A., Hummer G. Extracting Kinetics from Single-Molecule Force Spectroscopy: Nanopore Unzipping of DNA Hairpins // Biophysical Journal. 2007. Т. 92, № 12. С. 4188–4195. Vinogradov G. A., Lakhno V. D. On the Thermalization of One-Dimensional lattices. II. Canonical Ensemble // Math.Biol.Bioinf. 2025. Т. 20, № 1. С. 31–46. Singh A., Mittal B., Singh N. Force induced unzipping of dsDNA: The solvent effect // Phys. Express. 2013. Т. 3. С. 18. https://keldysh.ru/papers/2026/prep2026_10.pdf