Лекция 7

Адаптивный сайзер – модель возникновения простейшей системы управления

В этой лекции мы рассмотрим, как могла возникнуть адаптация к внешней среде на предбиологическом уровне или на очень ранних этапах биологической эволюции. Мы рассмотрим математическую модель адаптивного сайзера [1], который имеет очень простую макромолекулярную систему управления. Модель основана на схеме сайзеров [2-6] (напомню, что Syser - сокращение от SYstem of SElf-Reproduction), которая была изложена в предыдущей лекции. Адаптивный сайзер включает специальную молекулярную систему управления, которая "включает" и " выключает" синтез некоторого фермента в ответ на изменения внешней среды; схема этой молекулярной адаптации подобна классической схеме регулирования синтеза белков в бактериях по Ф. Жакобу и Ж. Моно [7]. Та система управления, которую мы рассмотрим, могла быть самой первой системой управления, возникшей в процессе эволюции.

Сначала мы кратко опишем биологический прототип – схему регулирования синтеза ферментов в бактериях кишечной палочки E.coli по Ф. Жакобу и Ж. Моно. Затем я кратко напомню те результаты математической модели сайзеров, которые нам потребуются для описания адаптивного сайзера. Далее остановимся на собственно модели адаптивного сайзера и рассмотрим динамику макромолекул в нем. И, наконец, сравним селективные свойства адаптивного сайзера и мини-сайзера, подобного адаптивному сайзеру, но не содержащего молекулярной системы управления.

1. Биологический прототип

Классический пример регулирования синтеза белков – работа lac-оперона бактерии E.coli [7]. Под термином "оперон" понимают отдельный участок ДНК, управление синтезом белков с которого осуществляется единым образом.

Рис.1. Схема функционирования lac-оперона бактерии E.coli. Показаны участки ДНК, кодирующие фермент-репресор (слева) и белки lac-оперона: b-галакзидазу, галакзид-пермеазу и тиогалакзид-трансплантазу (справа). Двойными стрелками со знаком "+" показаны положительные воздействия, пунктирными стрелками со знаком "-" показаны отрицательные воздействия. Подробные разъяснения – в тексте.

На рис.1 показаны два  участка ДНК. Левый участок кодирует фермент-репрессор, правый участок – собственно lac-оперон. Оба участка начинаются промоторами, с которыми связывается РНК-полимераза, обеспечивающая транскрипцию и синтез соответствующих матричных РНК (мРНК).  В процессе синтеза мРНК РНК-полимераза перемещается слева направо. Заканчиваются эти участки терминаторами – точками остановки синтеза мРНК. Фермент-репрессор (слеава) регулирует работу lac-оперона. Фермент-репрессор синтезируется постоянно с малой интенсивностью. Если лактозы нет, то этот фермент связывается с опероном и препятствует продвижению РНК-полимеразы по правому участку ДНК (фермент-репрессор играет роль "шлагбаума" для РНК-полимеразы), т.е. синтезу ферментов lac-оперона. Если в клетке есть лактоза, то она связывается с молекулами фермента-репрессора, делает его неактивным и связывания фермента-репрессора с оператором не происходит. Если в клетке есть глюкоза, то она также препятствует "работе" РНК-полимеразы и, следовательно, синтезу ферментов lac-оперона. В результате синтез ферментов lac-оперона происходит только тогда, когда они действительно нужны: когда есть лактоза и нет глюкозы.

2. Общая схема и принцип функционирования адаптивного сайзера

Сконструируем схему адаптивного сайзера, добавляя необходимые ферменты к схеме минимального сайзера (мини-сайзера), содержащего только те макромолекулы, которые необходимы и достаточны для самовоспроизведения. Естественно, конструируем все по подобию с биологическим прототипом. Схемы мини-сайзера и адаптивного сайзера представлены на Рис.2.

Рис. 2. Схемы мини-сайзера (a) и адаптивного сайзера (b). I – полинуклеотидная матрица, E₁ , E₂ , E₃ и E₄ – фермент репликации, фермент трансляции, фермент-регулятор и фермент-адаптер, соответственно.

Мини-сайзер (Рис. 2a) – это простейший сайзер, содержащий только те макромолекулы, которые необходимы и достаточны для самовоспроизведения, а именно, матрицу I , фермент репликации E₁ и фермент трансляции E₂.

В адаптивный сайзер включим два дополнительных фермента: фермент-регулятор E₃ и фермент-адаптер E₄ (Рис. 2b).  Фермент-регулятор E₃ отслеживает состояние внешней среды и "включает" или "выключает" синтез фермента-адаптера E₄ в соответствии с изменениями окружающей среды.

Мы рассмотрим оба этих сайзера и сравним их селективные свойства, делая естественные предположения о приспособлении адаптивного сайзера к внешней среде. Мы предполагаем, что имеется два возможных состояния внешней среды: среда А и среда B. Среда А – обычная, в которой оба сайзера обладают способностью самовоспроизведения. Среда B – измененное состояние, в котором макромолекулярный синтез имеет место только в адаптивном сайзере и только при наличии фермента-адаптера E₄ . Фермент-регулятор   E₃  в адаптивном сайзере синтезируется постоянно с малой интенсивностью в обеих средах и "включает" синтез адаптера E₄  в среде B и " выключает" этот синтез в окружающей среде A. Адаптер E₄   обеспечивает макромолекулярный синтез в адаптивном сайзере в среде B.

По аналогии с биологическим прототипом в качестве примера двух сред мы можем рассматривать ситуацию, когда среда А   соответствует обычному субстрату S_A , которым могут питаться оба сайзера, а среда B   соответствует обычно "несъедобному" химическому субстрату S_B , который в адаптивном сайзере может быть преобразован в обычный "съедобный субстрат" S_A посредством адаптера E₄. Естественно, что для экономии желательно синтезировать адаптер E₄ только тогда, когда это действительно необходимо, то есть только в окружающей среде B. Для того чтобы отслеживать состояние окружающей среды, в адаптивный сайзер включен фермент-регулятор  E₃ , который синтезируется всегда, но "экономно", с малой интенсивностью. Схема этого молекулярной регулировки подобна таковой для lac-оперона (Рис.1). Фермент-регулятор  E₃ подобен репрессору, а фермент адаптер E₄ подобен ферментам lac-оперона, приспосабливающим жизнь кишечной палочки к лактозной среде.

Какой сайзер будет выживать в переменной среде? Ответ на этот вопрос далеко не очевиден. Действительно, ясно, что адаптивный сайзер имеет селективные преимущества по сравнению с мини-сайзером в окружающей среде B. Но для переменной среды ситуация сложнее, так как адаптивный сайзер должен синтезировать дополнительный фермент E₃  и это – дополнительная нагрузка для адаптивного сайзера по сравнению с мини-сайзером. Более того, адаптивному сайзеру необходимо определенное время для релаксации от одной среды к другой, так что конкуренция сайзеров должна зависеть и от частоты смены сред. Поэтому необходим детальный математический анализ конкуренции сайзеров, который мы и проведем далее.  

3. Математическое описание мини-сайзера и адаптивного сайзера

3.1. Резюме результатов из предыдущей лекции

Напомним некоторые результаты предыдущей лекции (Лекция 6), полученные для сайзера общего вида (Рис.3).

Рис.3. Общая схема сайзера. I – полинуклеотидная матрица, E_i – ферменты/белки. i = 1,2,..., n.    

Как мини-сайзер, так и адаптивный сайзер соответствуют этой общей схеме. Для мини-сайзера мы имеем n = 2, для адаптивного сайзера в среде А имеем n = 3 ,   для адаптивного сайзера в среде B имеем n = 4.

Предполагаем, что 1) сайзеры помещены в коацерватные капли [8,9] ; 2) каждый коацерват включает только один тип сайзеров; 3) объем любого коацервата пропорционален числу макромолекул внутри данной коацерватной капли.

Динамика макромолекул в отдельном коацервате характеризуется уравнениями:

dN_i /dt = Vf_i ,        V = c^-1 S_i N_i ,        x_i = N_i /V ,        i = 0,1,2,..., n,          (1)

где  N_i и  x_i – число и концентрация макромолекул  i-го типа в рассматриваемом коацервате, соответственно; t - время;  V – объем коацервата; c – суммарная концентрация макромолекул в данном  коацервате (c = S_i x_i= const);  f_i   – скорость синтеза макромолекул  i-го типа. Индекс   i = 0 относится к матрице I, остальные индексы i (= 1,…, n) относятся к ферментам E₁ , … , E_n , соответственно.

Скорости синтеза макромолекул пока определяем, как и ранее:

f₀ = a₀ x₀ x₁ ,             f_i = a_i x₀ x₂  ,              i = 1,…, n,                 (2)

где a_i – неотрицательные константы.

Из уравнений (1)  имеем:

dx_i /dt = f_i - x_i c ^-1 S_j f_j ,                     i, j = 0,…, n,                       (3)

dV/dt = V c ^-1 S_j f_j  ,                             j = 0,…, n.                          (4)

Уравнения  (2), (3) определяют рассматриваемую динамическую систему. Анализ этой системы показывает, что при достаточно больших временах концентрации макромолекул сходятся к устойчивой особой точке x⁰ = {x⁰_i }. Величины x⁰_i определяются выражениями:

x⁰₀ = c a₀ a₁ D ,         x⁰_i = c a_i a₂ D ,         i = 1, ..., n    ,

D = [a₀a₁ + a₂ (a₁+ ... + a_n)]^-1    .                                                    (5)

Все собственные значения линеаризованной системы (5) в окрестности точки x⁰ равны величине:

l = - c ^-1 S_j f_j (x⁰) ,                  j = 0,…, n.                                       (6)

Характерное время сходимости t  к точке x⁰ составляет t = | l | ^-1 .

Согласно уравнению (4) скорость роста объемов коацерватов для определенного сайзера составляет:

W = c ^-1 S_j f_j ,                          j = 0,…, n.                                       (7)

Величины W , характеризующие суммарную скорость макромолекулярного синтеза сайзеров, определяют естественную меру приспособленности сайзеров. Для равновесной точки x⁰  селективные ценности равны:

Для анализа конкуренции сайзеров в явном виде предполагаем, что 1) каждый коацерват делится пополам, когда его объем превышает некоторую критическую величину и 2) полный объем всех коацерватов постоянен: V_T = S_k V_k = const, где V_k – суммарный объем коацерватов, содержащих сайзеры k-го типа. Тогда вместо формул (4), (7) имеем:

dV_k/dt = W_k V_k - f V_k ,                                                                                 (9a)

f  = V_T ^-1 S_l W_lV_l ,                                                                                       (9b)

Параметр  f  в уравнениях (9a) характеризует однородное разбавление популяции коацерватов [10,11] . Формула (9b) есть следствие условия  dV_T/dt = 0.

3.2. Динамика макромолекул в мини- и адаптивном сайзере

Перейдем к анализу динамики макромолекул в мини-сайзере и адаптивном сайзере. Для этого анализа мы должны конкретизировать формулы для скорости синтеза макромолекул для рассматриваемых сайзеров в обеих средах. Определим скорости синтеза следующим образом.

Для мини-сайзера мы полагаем:

f₀ = a₀ x₀ x₁ ,    f_i = a_i x₀ x₂ ,   i = 1,2,                 в среде A ,                      (10a)

f₀ = f₁= f₂ = 0 ,                                                   в среде B .                       (10b)

Для адаптивного сайзера мы полагаем:

f₀ = a₀ x₀ x₁ ,     f_i = a_i x₀ x₂ ,   i = 1,2,3,             в среде A ,                       (11a)

f₀ = b₀ x₀ x₁ ,     f_i = b_i x₀ x₂ ,    i = 1,2,3,4,        в среде B ,                        (11b)

где b_i – параметры скорости синтеза в среде B.

Динамика концентраций макромолекул в сайзерах описывается уравнением (3). Уравнения (3), (10), (11) характеризуют рассматриваемые динамические системы.

Как показано в  разделе 3.1, в фиксированной среде концентрации макромолекул в сайзерах сходятся к устойчивой особой точке  x⁰. Координаты этой точки в среде А определяются формулами (5), где n = 2 для мини-сайзера, и n = 3 для адаптивного сайзера. Координаты точки x⁰ для адаптивного сайзера в среде B могут быть также получены из формул (5) после подстановки a_i --> b_i, с учетом того, что n = 4 в этом случае. Согласно выражению (10b), макромолекулярные концентрации мини-сайзера не меняются в окружающей среде B.

В переменной окружающей среде конкуренция мини- и адаптивного сайзеров зависит от частоты чередования  сред. Мы проанализируем два предельных случая: 1) редкая смена сред – длительности сред T_A , T_B намного больше характерных времен t_A , t_B   сходимости к устойчивой точке x⁰ : T_A   >> t_A  , T_B >> t_B , 2) частая смена сред: длительности сред T_A , T_B намного меньше характерных времен t_A , t_B   сходимости к устойчивой точке x⁰ : T_A   << t_A   , T_B << t_B . Характерные времена  t_A , t_B определяются соответствующими собственными значениями, см. выражение (6).

Для простоты мы рассматриваем периодический процесс,  период которого равен: T = T_A + T_B .

Далее мы для удобства обозначаем мини- и адаптивный сайзер как 1-ый и 2-ой сайзер, соответственно.

3.3. Конкуренция сайзеров. Селективные ценности

Конкуренция сайзеров описывается уравнениями (9), которые здесь принимают вид:

dV_lm/dt = W_lm V_lm – [(V_T ) ^-1 (W_1m V_1m+W_2m V_2m)] V_lm ,                                      (12)

где  V_lm и W_lm – суммарный объем коацерватов и селективная ценность l-го сайзера в m-ой среде, соответственно,  l = 1,2 ;  m = A,B .  V_T = V_1m + V_2m .

Теперь нам нужно определить селективные ценности сайзеров.

Для случая редкой смены сред (T_A >> t_A  , T_B >> t_B), селективные ценности сайзеров можно получить аналогично формуле (8). Комбинируя выражения (5), (7), (10), (11), имеем:

Для того чтобы получить селективные ценности адаптивного сайзера для частой смены сред (T_A << t_A  , T_B << t_B), мы используем методику усреднения. Это хорошо известная методика, часто применяемая при исследованиях динамических систем. В этой методике выделяют быстрые и плавные компоненты переменных. При этом для быстрых и плавных составляющих вводятся отдельные уравнения, уравнения для плавных переменных получаются путем усреднения по быстрым переменным. Здесь мы используем очень простую форму этой методики. Плавные переменные у нас будут просто постоянные. Чтобы не вдаваться в технические детали, мы только опишем общую схему расчета и приведем результат.

Мы предполагаем, что макромолекулярные концентрации испытывают малые быстрые колебания x_i(t) относительно некоторых постоянных средних величин <x_i>:  x_i(t) = <x_i> + x_i(t).   Требуя, чтобы  x_i(t + T) = x_i(t) , и используя уравнения (3), мы получим систему алгебраических уравнений для величин <x_i>. Решая эту систему, получим, что выражения для величин <x_i> имеют вид формул (5), в которых надо сделать подстановку a_i --> g_i , где g_i = (a_i T_A +b_i T_B )T ^–1  ,  i = 0, …, 4 (здесь и далее мы формально полагаем  a₄ = 0). Так как мы не доказываем единственность полученного решения, то для дополнительной проверки было проведено прямое интегрирование уравнений (3), (11), которое подтвердило сходимость концентраций x_i к найденным аналитически величинам < x_i >  [1]. Подставляя величины < x_i > в уравнения (7), (11), мы получаем селективные ценности адаптивного сайзера в среде A и в среде B для случая частой смены сред:

Селективные ценности мини-сайзера для частой смены сред определяются формулами (13), как и в случае редкой смены сред.

Таким образом, конкуренция сайзеров описывается уравнениями (12), где селективные ценности определяются формулами (13) - (15).

Интегрируя уравнение (12), получим:

где V_lm (0) – начальный суммарный объем коацерватов l-го типа сайзеров в m-й среде.

Используя выражение (16), мы находим изменение отношения объемов коацерватов в течение одного периода:

где V₁ (t) и V₂ (t) – суммарные объемы коацерватов мини- и адаптивного сайзеров, соответственно.

Из выражения (17) видно, что адаптивный сайзер имеет селективное преимущество по сравнению с мини-сайзером при следующем условии:

(W_2A - W_1A) T_A + W_2B T_B > 0.                                                                                (18)

Уравнение (17) показывает, что выживает только один тип сайзеров. Если условие (18) выполнено, то выживает адаптивный сайзер, в противном случае выживает мини-сайзер.

3.4. Параметрический анализ конкуренции мини- и адаптивного сайзеров

Неравенство (18) определяет общее условие выживания адаптивного сайзера. Упростим это условие, принимая, что относительные скорости макромолекулярного синтеза в адаптивном сайзере (см. формулы (11)) не зависят от окружающей среды:

b_i = K a_i ,         i = 0,…,3,

где K – константа пропорциональности. Тогда для редкой смены сред условие (18) приобретает вид:

1 + e_A < 1 + P (1 - P)^-1K (1 + e_B)^-1 ,                                                                         (19)

где  P = T_BT ^–1 – относительная частота окружающей среды B,

Для частой смены сред, условие выживания адаптивного сайзера (18) сводится к следующему неравенству:

1 + e_A < [1 + P (1 - P)^-1K ]² [1 + P (1 - P)^-1K (1 + e_B)] ^-1 .                                       (20)

Сравним селективные свойства сайзеров при различных условиях.

Если среда постоянна, то мы можем использовать непосредственно выражения (13), (14) и неравенство (18), полагая формально T_B = 0 или T_A = 0. Эти выражения показывают, что в окружающей среде A мини-сайзер имеет селективное преимущество по сравнению с адаптивным, так как W_1A   всегда больше, чем W_2A . Этот недостаток адаптивного сайзера обусловлен необходимостью постоянно синтезировать дополнительный  фермент-регулятор E₃. Данный недостаток мал, если скорость синтеза фермента-регулятора E₃   достаточно мала (a₃ << a₁ , a₂). Очевидно, что адаптивный сайзер имеет селективное преимущество в постоянной среде B.

Для случая редкой смены сред, мы используем неравенство (19). Видно, что адаптивный сайзер значительно предпочтителен, если скорость синтеза  фермента-регулятора E₃   мала (a₃ << a₁ , a₂ , e_A << 1) и скорость макромолекулярного синтеза в среде B, а также относительная частота этой среды достаточно велики (K ~ 1 и P ~ 1).

Селективные свойства адаптивного сайзера (при заданных параметрах K, e_A , e_B ) в случае частой смены сред всегда хуже по сравнению со случаем редкой смены сред, особенно для больших значений e_B . Действительно, отношение правых частей неравенств (19) и (20) всегда большее единицы, причем это отношение монотонно увеличивается с ростом величины e_B . Отметим, что увеличение величины e_B означает увеличение скорости синтеза фермента E₄ (см. формулы (11b), (19a)).

Выражения (19), (20) определяют пороговое значение  P_t относительной частоты P среды B: если P > P_t , то выживает адаптивный сайзер, если P < P_t , то выживает мини-сайзер. Примеры зависимостей P_t (K) для случаев редкой и частой смены сред показаны на Рис.4. Видно, что для больших e_B   (то есть, для больших скоростей синтеза фермента-адаптера E₄ ) область выживания адаптивного сайзера для частой смены сред намного меньше, чем для редкой смены сред.

Рис. 4. Зависимость пороговой относительной частоты P_t среды B от отношения макромолекулярных скоростей синтеза K для редкой (a, b) и частой (c, d) смены сред. e_A = 0.033. e_B = 0.5 (a,c) или e_B = 2 (b,d). Адаптивный сайзер имеет селективное преимущество в области выше соответствующей кривой.

Неравенства (19), (20) предоставляют методику количественной оценки селективных преимуществ адаптивного сайзера для редкой и частой смены сред. Эта методика может быть обобщена на случаи смешанной среды и плавного перехода между средами A и B [1].

Таким образом, разработанная модель описывает макромолекулярную динамику адаптивного сайзера, который включает в себя простую молекулярную систему управления. Модель также детально количественно описывает конкуренцию адаптивного сайзера и мини-сайзера. Адаптивный сайзер имеет селективные преимущества по сравнению с мини-сайзером, однако, не всегда, а только тогда, когда "расходы" (необходимость постоянного синтеза фермента-регулятора E₃ ), требуемые для обеспечения функционирования молекулярной системы управления, достаточно малы. В результате, мы на конкретной модели показываем, что новое "изобретение" эволюции полезно, но не всегда, а только тогда, когда расходы на поддержание работы этого "изобретения" меньше, чем польза от этого изобретения.

Еще раз подчеркнем, что рассмотренная система управления синтезом ферментов могла быть первой системой управления, возникшей в процессе эволюции.

4. Обсуждение

В процессе биологической эволюции возникли удивительно эффективные системы, управляющие поведением живых организмов. Но как эти системы управления работают? Как эволюция их "изобретала"? Какие виды обработки информации, системы памяти используются в биологических системах управления? Как в эти системы постепенно вводился "интеллект"?

Чтобы исследовать эти проблемы, целесообразно использовать некоторую эволюционную стратегию и анализировать биологические системы управления и появление "интеллектуальных" свойств шаг за шагом, рассматривая биологический эволюционный процесс как естественный прототип. Наиболее важной частью таких исследований могла бы быть разработка математических/компьютерных моделей ключевых "изобретений" биологической эволюции.

Модель адаптивного сайзера может рассматриваться как первый шаг к построению последовательного ряда моделей, характеризующих эти "изобретения". Описанная модель характеризует простое свойство адаптации к изменениям во внешней среде. Это свойство может рассматриваться как безусловный рефлекс на молекулярно-генетическом уровне. Следующие шаги исследований биологических систем управления могли бы включать в себя моделирование более сложных "изобретений", таких как привыкание (простейший приобретенный навык), классический условный рефлекс, инструментальный условный рефлекс, цепи условных рефлексов, и так далее. И подходы к такому моделированию мы будем обсуждать в последующих лекциях.

Литература:

1. Редько В.Г. Адаптивный сайзер // Биофизика. 1990. Т.35. Вып.6. С.1007-1011.
2. Ратнер В.А., Шамин В.В. Сайзеры: моделирование фундаментальных особенностей молекулярно-биологической организации // Математические модели эволюционной генетики. Новосибирск: ИЦИГ, 1980. С. 66 - 126.
3. Ратнер В.А., Шамин В.В. Сайзеры: моделирование фундаментальных особенностей молекулярно-биологической организации. Соответствие общих свойств и конструктивных особенностей коллективов макромолекул // Журн. общ. биологии. 1983. Т.44. N.1. С. 51-61.
4. White, D.H. (1980). A theory for the origin of a self-replicating chemical system. I: Natural selection of the autogen from short random oligomers. Journal of Molecular Evolution, V.16. N.2, 121-147.
5. Feistel R. On the evolution of biological macromolecules. Precelular organization. 4. Holobiotic competition // Studia biophysica. 1983. V.93. N.2. P. 113-128.
6. Редько В.Г. Поведение каталитически взаимодействующих макромолекул (сайзеров) в коацерватах // Биофизика. 1986. Т.31. Вып.4. С.705-707.
7. Jacob, F. & Monod, J. . Genetic regulatory mechanisms in the synthesis of proteins. Journal of Molecular Biology, 1961. V.3, P. 318-356.
8. Опарин А.И. О возникновении жизни на Земле. М.: Изд-во АН СССР, 1957.
9. Опарин А.И. Жизнь, ее природа, происхождение и развитие. М.: Наука, 1968.
10. Эйген М., Шустер П. Гиперцикл. Принципы самоорганизации макромолекул. М.: Мир, 1982. 270 с.
11. Файстель Р. , Романовский Ю.М., Васильев В.А. Эволюция гиперциклов Эйгена, протекающих в  коацерватах // Биофизика. 1980. Т.25. N.5. С. 882-887.

Copyright © Vladimir Red'ko,  Oct 18, 1999 ( redko@keldysh.ru )

Last modified: Dec 04, 1999